Кальций – фосфорно – магниевый метаболизм
КАЛЬЦИЙ – ФОСФОРНО – МАГНИЕВЫЙ МЕТАБОЛИЗМ.
Роль кальция в
жизни организма настолько велика, что неверно было бы просто сказать, что
кальциевый метаболизм, как и всякий минеральный, регулируется клетками — и этим
всё исчерпывается. Ведь множество интрацеллюлярных процессов, от митоза и
рождения клеток, до апоптоза и их гибели — в свою очередь — регулируются
кальцием, при участии специфически распознающих его белков (кальмодулина,
кальэлектринов, кальпаинов и т.д.). От кальция зависит генерация потенциалов действия
и электромеханическое сопряжение, передача гормонального сигнала и клеточная
локомоция. Кальций регулирует и скорость жизненно важных внеклеточных
процессов — например, свёртывания крови.
Все клетки — от примитивных
одноклеточных организмов — до нейронов коры больших полушарий человека жизненно
зависят от обмена кальция. По мнению К. и Ч. Р. Клеемен (1981), это связано с
тем обстоятельством, что жизнь зародилась в среде первичного океана, богатой
кальцием. Характерно, что паратироидный гормон впервые обнаруживается у
наземных животных, переселившихся в среду, где кальций стал менее доступен.
Будучи важным регулятором, ион кальция, в то же время, ядовит для клеток, и
значительное повышение его внутриклеточной концентрации запускает механизмы клеточной
гибели, участвуя в некробиозе и апоптозе. Внутри клеток концентрация кальция в
10000-100000 раз меньше, нежели снаружи. Поэтому, уровень кальция вне и внутри
клеток подлежит прецизионному контролю, а при попадании в цитозоль кальций
эффективно секвестрируется митохондриями и ЭПР.
Метаболизм кальция в организме тесно
переплетён с обменом фосфатов, связывающих большую часть внеклеточного кальция
в виде кристаллов гидроксиапатита (эмпирическая формула которого — Са10(РО4)6(ОН)2),
в композитных минерализованных структурах — костях. В организме около 2 кг
кальция и более 1 кг фосфора. Это 2 его главных минеральных компонента. Из
данного количества, 98% кальция и 85% фосфора связано в костях и зубах.
По мнению Г.Кретцинджера
(1978), именно роль фосфата, как ключевого участника энергетического
метаболизма, главного внутриклеточного аниона, концентрации которого в клетках
в 100 раз превышают наружные, предопределила биологический выбор кальция на
роль убиквитарного регулятора, как и необходимость поддерживать на низком
уровне внутриклеточный уровень этого катиона. Коль скоро клетки стали поддерживать
кальциевый градиент, появилась возможность использовать его модуляцию в информационных
целях.
Близкая физико-химическая аналогия
двух щелочно-земельных катионов — Са2+ и Мg2+ привела к тесному переплетению их метаболизма. Магний —
важный кофактор некоторых аденилатциклаз, фосфатаз и фосфорилаз, участник
трансфосфорилирования, что связывает его судьбу в организме и с фосфором.
Большая часть магния (60%) тоже депонирована в скелете.
Регуляция кальциево-фосфорно-магниевого гомеостаза
Судьба кальция и фосфора в организме
отражена на рис.1.
Содержание кальция в диете
нормируется и не должно быть менее 0,6 г за сутки. Обычно, у взрослых людей за
сутки с пищей поступает 0,6-1 г кальция, но у любителей оздоравливающих
пищевых добавок и витаминно-минеральных композиций этот показатель порой
превышает 1,5 г. Кальций плохо всасывается в ЖКТ. Всего 125—200 мг в день абсорбируют
двенадцатиперстная кишка и верхняя треть тощей. Интересно, что одновременно
определённое количество данного иона (до 0,2 г в сутки) экскретируется в подвздошной
кишке. Кальций выводится также почками (до 0,3 г в сутки) и, в малом количестве,
потовыми железами (до 0,1 г/сутки). Менее 1% всего кальция находится в
интерстициальной жидкости.
В плазме 40% кальция связано с
белками, в основном, с альбумином (связанная форма кальция), 15% — с кислыми
органическими анионами (комплексная форма кальция), а остальной кальций
свободен. Процент связанного кальция (СвСа) может быть оценён по эмпирической
формуле:
СвСа(%) = 0,8А
(г/л)+0,2Г(г/л)+3
где: А —
концентрация в плазме альбумина, а Г — глобулинов.
Количество общего кальция в плазме понижается при
гипоальбуминемии, но это не оказывает влияния на содержание катиона кальция.
Содержание ионизированного кальция в плазме находится в обратной зависимости
от рН и от концентрации фосфат-аниона: гиперфосфатемия алкалоз способствуют
появлению признаков гипокальциемии, хотя уровень общего кальция при этом не
меняется. Ацидоз и гипофосфатемия, наоборот, повышают содержание ионизированного
кальция в плазме.
Кальций экскретируется почками в количествах,
составляющих, примерно, 0,15-0,3 г в сутки, причем этот процесс лишь при очень
низких содержаниях кальция в диете определяется поступлением данного иона в
организм. При нерезко сниженном, нормальном и избыточном насыщении диеты
кальцием, между скоростью экскреции кальция с мочой и его содержанием в рационе
нет строгого параллелизма. Поэтому, можно сказать, что собственно почечные
механизмы, как сохранения кальция, так и выведения его избытка не обладают
большой лабильностью. Они должны эффективно взаимодействовать с кишечными
механизмами. Кальций реабсорбируется в почках в дисталъной части канальцев
(15%) и, в ещё большей мере - в проксимальной части (60%) и петле Генле (25%).
Уровень ионизированного кальция в
плазме регулируется взаимодействующими гормонами паратиреокринином и кальцитонином,
а также витамином D.
Под их контролем, приблизительно 0,5 г кальция в сутки у взрослого индивида
обменивается между скелетом и плазмой крови.
Фосфор, в отличие от кальция, абсорбируется
в ЖКТ, напротив, очень активно. С пищей, в среднем, в день поступает около 1,2
г фосфора. Для диагностики нарушений фосфорно-кальциевого обмена, концентрации
фосфора в крови, следует определять натощак, так как, в отличие от уровня
кальция, они растут после еды.
В тощей кишке всасывается до 90%
суточного потребления фосфатов. Почки экскретируют 15% фильтрующихся фосфатов
с мочой, в равновесном с поступлением этих ионов режиме. Фосфат может активно
секретироваться в канальцах. Реабсорбция фосфата происходит на 9/10 — в
проксимальных канальцах, а на 1/10 — в более дистальных частях нефрона.
В дополнение к 85% фосфора, депонированным,
как уже отмечалось выше, в костях и зубах, мягкие ткани содержат существенную
часть связанного фосфора и фосфат-аниона (до 14%). Всего 1% фосфора находится
во внеклеточной жидкости. Макроэргические фосфатные соединения и
фос-форилированные активные метаболиты в норме не могут свободно покидать
клетки. Поэтому, только 12% фосфатов плазмы связано с белками, остальные
представлены свободными фосфат-анионами. Уровень фосфора в плазме зависит от
факторов, регулирующих обмен кальция. Но, кальциевый гомеостаз не
является единственной детерминантой фосфорного обмена. Кроме этого, судьба
фосфора определяется ходом энергетического метаболизма в клетках. В.С. Ильин,
вообще, предпочитал говорить не о фосфорном, а об «углеводно-фосфорном
обмене», имея в виду исключительную зависимость судьбы фосфата от катаболизма
углеводов (1966). При активации синтеза гликогена фосфаты переходят внутрь
клеток. Поэтому, глюкоза, инсулин, сахаристая пища — вызывают гипофосфатемию
из-за перемещения фосфат-анионов в клетки. Алкалоз, особенно, дыхательный,
также провоцирует гипофосфатемию, как полагают М.М. Горн и соавт. (1999), в
силу активации клеточного гликолиза и образования фосфорсодержащих метаболитов
глюкозы. Дыхательный ацидоз, после торможения гликолиза лактатом, наоборот,
приводит к выходу фосфата из клетки и гиперфосфатемии. В силу этих
некальциевых факторов, влияющих на уровень фосфора в плазме, концентрация
фосфатов имеет чёткий суточный ритм, тогда как у ионизированного кальция такой
пе-риодизм отсутствует. Низший уровень фосфатов в плазме наблюдается утром, а
после полудня и ночью имеются 2 пика (М.Ф. Холик и соавт., 1994).
Процессы депонирования кальция и
фосфора в костях и их абсорбции/экскреции в кишечнике и почках взаимно сбалансированы
так, что концентрация этих ионов в крови изменяется в весьма узких пределах
(8,8-10,4 мг/дл или 22-26 мМ/л кальция и 2,5-4,5 мг/дл или 9-13 мМ/л фосфата).
Магний — преимущественно, внутриклеточный
катион, четвертый по абсолютному содержанию в организме (Л.Г. Смит, 1987).
Тело взрослого человека содержит около 25 г магния. В интрацеллюлярной жидкости
его концентрация в 8 раз выше, чем в интерстициальной. Взрослому человеку в
день нужно не менее 3,5—4,5 мг магния, чтобы не расходовать его костные
резервы. Богаты магнием зелень, где он выполняет ключевую роль при фотосинтезе
в составе хлорофилла, морепродукты и мясо, орехи и семечки, бобовые, бананы и
цитрусовые, шоколад, патока и кокосы. Впрочем, если этих разносолов на столе
нет, полезно помнить, что очень богаты данным металлом маковые зерна, а также
самый обыкновенный... чай.
Магний всасывается в тонком кишечнике,
при участии витамина D,
примерно на 40% от его поступления с пищей. Избыток фитиновой кислоты и жирных
кислот, а также алкоголь отрицательно влияют на его абсорбцию. Высокие
концентрации магния в кишечном содержимом мешают всасыванию кальция, но не
наоборот. Магний экскретируется почками, причём эффективность его реабсорбции
может достигать 95%. Почки варьируют экскрецию магния в равновесном, по отношению
к поступлению этого электролита, режиме, в широчайшем диапазоне — от 1 до 250
мМ в день. Алкоголь препятствует реабсорбции магния в нефронах. Кальций и
магний конкурируют при реабсорбции. Магний — составная часть минерального вещества
костей, участник работы трансфосфорилирующих ферментов и
амино-ацил-т-РНК-синтетаз, обеспечивающих условия для трансляции белков. В
электрофизиологических процессах определённое значение имеет роль магния, как
антагониста кальция, проявляющаяся в их различном влиянии на ЦНС.
В гистологии данные органы называются
околощитовидными или паратиреоидными.
Нижние паращитовидные железы возникают
из того же третьего глоточного кармана, который дают начало и тимусу (см.
выше), а верхние являются дериватами четвёртого глоточного кармана. Таким
образом, у верхних и нижних полюсов каждой из долей щитовидной железы, вне
капсулы последней, но под её фасцией, в норме, обнаруживается по одной
паращитовидной железе.
Однако, топография данного эндокринного
органа, быть может, наиболее изменчива среди всех эндокринных желез. У очень
значительной части людей (более 10%) дополнительные паращитовидные тельца обнаруживаются
по всему ходу эмбриональной миграции глоточных карманов: в том числе, в тимусе,
переднем средостении, близ каротидных артерий. Они служат нередко источником
эктопических гормонообразующих опухолей.
Паращитовидные железы — наиболее «молодое» органное
открытие эндокринологов. Верхние наружные паращитовидные железы впервые описал
шведский анатом И.К. Сундстрём, только в 1880 г.
Паращитовидные железы состоят из капсулы,
стромы и недольчатой паренхимы, в которой представлены мелкие главные клетки
двух подвидов: тёмные, содержащие секреторные гранулы и, вероятно,
покоящиеся; и светлые — лишённые таких гранул и секреторно активные,
последние также богаты гликогеном. В железе имеются также более крупные
оксифильные клетки, появляющиеся, очевидно, путём трансформации главных в период
пубертата и с возрастом всё более многочисленные. Оксифильные клетки
рассматриваются как результат инволюции главных. Функция оксифильных клеток
точно не известна доныне. По последним данным, парат-гормон может
синтезироваться и в них.
Главные клетки обладают очень
развитым гладким эндоплазматическим ретикулюмом (ГЭР), в оксифильных ГЭР
представлен слабее. Оксифильные клетки богаты, а главные — относительно бедны
митохондриями. Интересная особенность нормальной структуры паращитовидных
желез — наличие в каждой из них большого количества жира, накапливаемого с
возрастом (у пожилых — до 70% объема желез). При гиперплазии и опухолях
количество жира в паращитовидных железах резко снижается.
Основной продукт паращитовидной железы
— паратиреокринин (прежние названия — паратирин или парат-гормон).
Структуру паратироидного гормона расшифровали в 1970 г. Х.Д. Найел и
соавторы. Его выделяют главные клетки.
Парат-гормон — это пептидный регулятор,
(рис. 2), состоящий из 84 аминокислот (молекулярной массой чуть более 9,5 кД).
Рис. 2.
Структура парат-гормона и кальцитонина человека.
Парат-гормон возникает из
препрогормона длиной в 131 аминокислотный остаток (молекулярной массой около
12,5 кД, синтезируется на полисомах), через стадию прогормона (90 аминокислот,
образуется в ЭПР под действием клипазы), причем его процессинг модулируется
ферментом фурином. Прогормон поступает за счет энергозависимого
механизма в комплекс Гольджи, где протеолитический мембранно-связанный комплекс
(триптическая клипаза) вычленяет из него активный гормон. Препрогормон
кодируется в 11 -и хромосоме, а фурин — в 15-й. Оба экспрессируются совместно.
Весь процесс синтеза и секреции (которая может происходить как в виде
экзоцитоза специальных гранул, так и в безгранулярном режиме.) занимает около
30 мин., причём 15 мин. тратится на упаковку готового гормона в гранулы.
Паратиреоидная секреция активируется,
в основном, в ответ на снижение концентрации ионизированного (свободного)
кальция в крови. Опосредованно, гиперфосфатемия также активирует
паращитовидные железы, снижая концентрацию ионизированного кальция. Также, как
кальций, но значительно слабее, на секрецию парат-гормона влияет и магний.
Однако тяжелая длительная гипомагниемия парадоксальным образом подавляет секрецию
парат-гормона, так как магний необходим самим паратиреоцитам для выделения их
гормонов (см. ниже). Главные клетки располагают кальциевым сенсором —
трансмембранным гликопротеином, вмонтированным в их плазматическую мембрану.
Таким же сенсором обладают, кроме паратироцитов, С-клетки щитовидной железы и
некоторые клетки мозга и почек. Этот рецептор кодируется в хромосоме 3, при
повышении уровня экстрацеллюлярного ионизированного кальция он блокирует
экспрессию генов гормона паращитовидных желез и ключевого фермента его
активации. В настоящее время доказано, что выработка парат-гормона, преимущественно,
регулируется in vivo на посттранскрипционном уровне. При
повышении уровня иона кальция в крови происходит стимуляция рецептора,
активация пострецепторного Сq-белка
и нарастание концентрации кальция в цитозоле, блокирующее функцию главных
клеток. Мутации данного сенсора дают при гомозиготности тяжелый наследственный
неонатальный гиперпаратиреоз, а у гетерозигот — доброкачественную
семейную гипо-кальциурическую гиперкальциемию (см. ниже).
Кальциевый сенсор может модулировать
не только быстрый выброс из клеток готового гормона. Установлено, что к кальцию
чувствительны протеазы, разрушающие в норме около 90% образующегося
паратиреокринина. Таким образом, изменяя их активность, кальциевый сигнал
способен влиять на долговременный пул гормона, через скорость его разрушения.
При избытке кальция возможна, практически, полная деградация парат-гормона в
главных клетках под действием нейтральных кальций-зависимых протеаз, с
секрецией его неактивных С-концевых пептидов.
Клетки паращитовидной железы вырабатывают
также пептид, подобный паратиреокринину и закодированный в 12-й
хромосоме геном, произошедшим, вероятно, от общего с паратиреокрининовым геном
предшественника.
Это убиквитарный пептид, к синтезу которого
способны и многие апудоцитарные клетки, и неопластические клоны, а также
различные органы плода и взрослого — сосуды, плацента, мозг, лёгкие, сердце,
молочная железа. Поэтому, основная часть данного паракринного регулятора
производится за пределами собственно паращитовидных желез.
Именно паратиреокринин-подобный пептид, а не сам парат-гормон, как считали
ранее, ответственен за большую часть случаев эктопической продукции
гиперкальциемических регуляторов. Данный пептид имеет 141 аминокислоту, первые
30 из которых высокогомологичны соответствующим аминокислотам парат-гормона и
обеспечивают сходство их биологического действия.
Так как его экспрессия — не редкость
при многих апудомах и иных неопластических процессах, с избытком
паратирокринин-подобного пептида связывают остеопороз, сопровождающий
многие злокачественные новообразования. В норме у взрослых пептид не занят
регуляцией кальциевого обмена. Однако, делеция гена паратиреокринин-подобного
полипептида приводит к тяжелой остеохондродисплазии и даже гибели плодов крыс.
Пептид необходим для роста хондроцитов и задерживает минерализацию хрящей.
Большое значение имеет недавно открытый факт, что у животных и человека именно
данный пептид обеспечивает трансплацентарный перенос кальция к плоду, захват
кальция молочными железами и насыщение им грудного молока. В женском и, особенно,
в коровьем молоке этого пептида исключительно много. Возможно, он как-то связан
и с сокращениями матки.
Интересной особенностью данного биорегулятора
служит его способность подавлять пролиферацию эпидермиса, причём изучаются его
потенциальные антипсориатические свойства. В этой связи вспомним о том, что
молочные ванны и грудное молоко эмпирически издавна применялись в косметологии
для улучшения вида и свойств кожи. Есть сведения, что данный регулятор необходим
для развития волосяных фолликулов и молочных желез (Д.М. Шёбек, Г.Дж.
Стрюлер,1997).
Возможно, дефицит этого пептида
связан с патогенезом кожного кандидоза у больных с гипофункцией паращитовидных
желез.
В дальнейшем изложении роль и функции
паратиреокринин-подобного пептида больше не обсуждаются.
Дополнительно, стимулирующую роль в
паратироидной секреции могут играть симпатические β-адренергические
нервные воздействия и гистаминергические влияния на Н2-рецепторы.
Таким образом, регуляция паращитовидных желез осуществляется, насколько
известно на данный момент, по парагипофизарному принципу. Впрочем, как и для
гормонов, секреция которых подлежит гипоталамической регуляции, имеется
циркадный ритм паращитовидной активности, согласно которому акрофаза секреции
парат-гормона наступает после восьми часов вечера. Секреция парат-гормона
ночью втрое выше, чем днём и, на протяжении всех суток, имеет импульсный
характер. У человека не обнаружено гипофизарных регуляторов секреции паращитовидных
желез, но у рыб, которые не имеют отдельных паращитовидных телец, пролактин
гипофиза и другой аденогипофизарный паратоподобный гиперкальциемический гормон
выполняют функции парат-гормона. Интересно, что и у человека парат-гормон и
пролактин имеют общие эффекты — например, оба стимулируют активацию витамина D. Имеются предпосылки к существованию
гипоталамо-гипофизарной регуляции функций паращитовидных желез и у человека.
Ведь паращитовидные железы и аденогипофиз близки по эмбриональному
происхождению.
Активная форма витамина D - кальцитриол - подавляет экспрессию гена
парат-гормона, реализуя дополнительную обратную связь в данной системе. Этот
эффект не зависит от гиперкальциемии, вызываемой кальцитриолом.
Секреция готового парат-гормона ингибируется также через α-адренорецепторы
Время полувыведения парат-гормона из
плазмы крови составляет 20-30 мин. и, насколько известно, он не имеет
существенной связанной с белками плазмы фракции. Интактный парат-гормон
подвергается протеолизу в паратиреоцитах и в плазме, причём он расщепляется на
короткий амино-конпевой пептид, который высокоактивен (вся биологическая
эффективность человеческого парат-гормона сосредоточена в его первых 34-х
аминокислотах М-конца, а большая её часть — в первых двух аминокислотах), и более
длинный неактивный карбокси-концевой пептид. По некоторым данным, может
образовываться также средний пептид. Печень поглощает и разрушает нативный
паратиреокринин, но не захватывает средний и С-концевой пептиды - продукты его
деградации.
N-концевой пептид парат-гормона имеет
очень короткий срок полувыведения из циркуляции (до 10 мин.), так как
инактивируется клетками-мишенями, путём эндоцитоза, а также на 45%
экскретируется с мочой. С-кон-цевой пептид паратиреокринина длительное время
циркулирует в крови и в норме на 60% выводится почками. При почечной недостаточности
экскреция С-концевого пептида парат-гормона особенно сильно замедляется, он
накапливается в крови и создаёт ложное впечатление гиперпаратиреоза, которое,
однако, чаше всего не равнозначно избытку биологически активного гормона. Дело
в том, что многие иммунологические методы определения парат-гормона, особенно —
разработанные давно, основываются на применении антисывороток, опознающих его
средний пептид или С-конец. Такие методы определяют неактивную форму гормона в
сумме с активной. При диагностике нарушений, связанных с парат-гормоном, важно
использовать методы, определяющие содержание интактного гормона или же
применять двойное определение — с антителами против как N-концевого, так и С-концевого
пептидов. Средний и С-концевой пептиды паратиреокринина обладают определённым
патофизиологическим действием и расценивались, отчасти - преувеличенно, как
одни из важных «уремических токсинов».
Им приписывалось нейротоксическое и
антигонадное действие (К. Клеемен, Ч. Клеемен,1981).
Парат-гормон (как и его аналог
паратиреокринин-подобный полипептид) оба взаимодействуют с гликопротеидным
рецептором на клетках-мишенях, принадлежащим к семейству, ассоциированному с G-белками. Рецептор кодируется в
хромосоме 3, имеет более 400 аминокислот и гомологичен рецептору кальцитонина
(см. выше). Пострецепторная передача от этого рецептора осуществляется с
участием циклонуклеотид-протеинкиназного посредника, а также фосфолипазы С,
инозит-фосфатидов и кальция. Дефект данного рецептора приводит к наследственной
остеодистрофии Олбрайта. Рассматриваемые здесь рецепторы в изобилии
представлены в костях и почках, а в ЖКТ, по-видимому, большее значение имеют
не прямые, а кальцитриол-опосредованные эффекты парат-гормона.
Для понимания механизмов действия парат-гормона
и патогенеза нарушений кальций-фосфорного гомеостаза полезно вспомнить основы
гистофизиологии костной ткани, которая служит главной мишенью
кальций-фосфорорегулирующих гормонов.
Кость состоит из так называемых основных
многоклеточных единиц ремоделирования, ответственных за локальные
формообразование и местные концентрации кальция и фосфора. В составе таких
единиц имеются мононуклеарные потомки недифференцированных мезенхимальных
клеток — остеобласты. Они синтезируют коллаген 1 типа, располагают
рецепторами парат-гормона и ответственны за отложение органического остеоида
и его последующую минерализацию. Маркером их активности служит секретируемый
ими энзим — щелочная фосфатаза. Минерализация обеспечивается при
участии минорных неколлагеновых кальций-связывяющих белков остеобластов,
которые содержат остатки α-карбоксиглютаминовой кислоты, фиксирующие
кальций. К ним относятся остеокальцин и матриксный карбоксиглютамил-содержащий
белок. Карбоксиглютаминирование обоих белков зависит от витамина К.
Остеокальцин уникален для костей и зубов и его уровень в крови отражает
скорость остеогенеза.
Параллельно, через тромбоспондин,
остеонектин и остеопонтин, эти фиксаторы кальция (и магния)
закрепляются на коллагеновой матрице. Окружая себя минерализованным остеоидом,
остеобласты превращаются в остеоциты, цитоплазма которых образует
отростки, через гаверсовы канальцы остеоида связанные с соседними
остеоцитами. Остеоциты участвуют в локальной перилакунарной деструкции кости и
могут влиять на быстрые колебания уровня кальция в крови. Однако, основную
остеолитическую функцию в единицах ремоделирования кости выполняют потомки
моноцитов — гигантские многоядерные макрофаги костей — остеокласты.
Остеокласты перемещаются и образуют в участках резорбируемой кости, в особых лакунах
Хоушипа (Дж. Хоушип, 1820), активный слой, прикрепляясь через
специальный адаптер - αvβ3-интегрин - к остеопонтину. Они выделяют на своей активной гофрированной
каёмке коллагеназу и маркерный фермент — кислую фосфатазу, лизируя
минерализованный остеоид и растворяя кристаллы гидроксиапатита. Для этого, с
помощью специальных протонного АТФазного насоса и карбоангидразы II типа, ими локально создаётся зона
кислого рН=4 (М.Ф. Холик и со-авт., 1994). Молодой неминерализованный
остеоид устойчив к их действию. Повреждённая кость при воспалении
резорбируется ими и заменяется остеобластами на новую. Молодые остеокласты
имеют рецепторы парат-тормона и кальцитонина, но на зрелых остаются лишь
последние. Нет у них и рецепторов кальцитриола. Дифференцировка остеокластов
зависит от гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора, ИЛ-6 и
парат-гормона.
Остеобласты и остеокласты функционируют
согласованно, что приводит к обновлению всего кальция костей за период, примерно,
в 5-6 лет. Рост костей в длину зависит от энхондрального образования
костной ткани на месте метаэпифизарного хряща, а в ширину (толщину) — от периосталыюго
окостенения.
Костная ткань находится под контролем
многих гормонов. Так, СТГ, пролактин, инсулин и андрогены способствуют синтезу
остеоида. Глюкокортикоиды снижают в костях синтез коллагена, а также,
препятствуя действию кальцитриола в кишечнике и уменьшая почечную реабсорбцию
кальция, способствуют потере этого иона и остеопорозу. Эстрогены способствуют
синтезу остеоида и отложению кальция в костях, как опосредованно через главные
регуляторы кальциевого обмена, так и непосредственно.
Мощными паракринными стимуляторами
остеогенеза служат различные факторы роста (фибробластов, тромбоцитов, а также
трансформирующий и инсулиноподобный). Резорбция кости стимулируется, через
простагландины, такими паракринными регуляторами, как ИЛ-1, кахексии,
лимфотоксин и интерферон-7.
Но решающей остаётся регуляция с помощью
кальцитонина, кальцитриола и парат-гормона.
Пират-гормон способен осуществлять в организме
следующие эффекты, определяющие ход вышеописанных процессов:
¨ стимуляцию второго гидроксилирования
витамина D в почках, превращающего этот
прогормон в активный гормон 1,25-ди-гидроксивитамин D. Кальцитриол — не полный синергист действия парат-гормона.
Он, подобно парат-гормону, стимулирует нарастание содержания кальция и магния в
плазме, но, в отличие от паратиреокринина, задерживает и фосфаты.
¨ активацию остеокластов, остеолиза и
освобождения кальция из костей (НА. Барникот, 1948). Гормон способствует
появлению у молодых остеокластов специфической гофрированной каёмки, с помощью
которой они резорбируют костное вещество, а также, в более отдалённые сроки,
увеличивает само количество остеокластов, ускоряя их дифференцировку из
моноцитов. Гормон стимулирует перилакунарный остеолиз глубокими остеоцитами. В
последнее время показано, что активирующее действие гормона на зрелые
остеокласты носит непрямой характер. Оно паракринно опосредовано цитокинами,
выделяемыми в ответ на гормон в остеобластах и фибробластах (ИЛ-1, кахексином и
лимфотоксином, а также, возможно, ИЛ-6 и гранулоцитарно-моноцитарным
колониестимулирующим фактором). Параллельно этому, парат-гормон, через
остеобластические рецепторы, стимулирует и остеогенез. При высоких
концентрациях гормона преобладает стимуляция остеолиза, при низких —
остеогенеза. Периодические курсовые воздействия небольших доз парат-гормона
оказывают анаболический эффект на костную ткань.
В целом, паратиреокринин способствует
отрицательному костному балансу, то есть соотношению темпов остеогенеза и
остеолиза, с преобладанием последнего показателем чего служат наблюдаемые при
гиперпаратиреозе повышение выведения оксипролина и сиаловых кислот с мочой.
Кальцитриол действует синергично с паратиреокринином. а
24,25-дигидроксивитамин D
(секальциферол) стимулирует остеогенез.
¨ Паратиреокринин уменьшает клиренс
кальция и магния в почках. Причина этого — повышение эффективности реабсорбции
кальция (и магния) в дистальных канальцах нефронов; кальцитриол действует
синергично. Следует учесть, что в проксимальных канальцах реабсорбция кальция
под действием паратиреокринина снижается, хотя этот эффект по абсолютной
величине менее значим, чем дис-тальная активация обратного всасывания.
¨ Усиление экскреции фосфата с мочой;
это сопровождается также понижением реабсорбции сульфата, бикарбоната, натрия,
хлоридов и аминокислот. В силу подобных эффектов, парат-гормон способствует
развитию выделительного ацидоза. Кальцитриол выступает частичным антагонистом
и частичным синергистом паратиреокринина задерживая и фосфат, и кальций.
¨ Увеличение всасывания кальция (магния)
в ЖКТ. Этот эффект, по-видимому, отчасти, опосредован через кальцитриол,
который действует аналогично, но, вдобавок — способствует еще и абсорбции
фосфатов.
¨ Парат-гормон сильный положительный
инотропный регулятор, стимулирующий сердечные, сокращения. Он также повышает
кровяное давление и, в связи с этим, клубочковую фильтрацию.
¨ Имеются сообщения о его угнетающем
действии на сперматогенез, индукции парат-гормоном гиперлипопротеинемии и
провокации им кожного зуда. Но все эти наблюдения относятся к нефизиологически
высоким дозам гормона.
У парат-гормона существует гормональный
физиологический антагонист, реципрокно влияющий на кальций-фосфатный
метаболизм.
Гормон С-клеток щитовидной железы — кальцитонин (ранее называвшийся
тирокаль-цитонином) был открыт в 1962 г. Д. Коппом и соавторами, которые
полагали, что он производится там же, где и парат-гормон. Этим авторам удалось
заметить, что искусственно повышенная концентрация кальция в крови снижается
быстрее, если щитовидно-пара-щитовидный комплекс интактен, чем если он удалён.
Затем П.Ф. Хирш и соавт. (1963) доказали тиреоидное происхождение
кальцитонина. У рыб, амфибий, рептилий и некоторых птиц кальцитонин производят
специальные железы — ультимобранхиальные тельца, а у млекопитающих их клетки
погружаются в щитовидную железу, то есть с ними происходит примерно то же, что
и с хромаффинной тканью мозгового вещества, которая оказывается внутри другой
эндокринной железы (А.А. Булатов, 1976). Наконец, благодаря иммунофлюоресцентному
анализу, А.Г. Пирс и Г. Буссолати (1967) показали, что источником гормона в
щитовидной железе служат именно происходящие из нервного гребешка
парафолликулярные светлые клетки (С-клетки).
Кальцитонин — пептид (молекулярной массой 3421
Д) из 32-х аминокислот, из которых 7 остатков на амино-конце замкнуты
дисульфидной связью в кольцо (см. рис. 2 выше).
Гормон синтезируется из
прокальцитонина (15 кД). Соответствующий ген находится в 11-й хромосоме и
известен как ген кальцитонина/кальцитонин-ассоциированного пептида-1 или «ген
а». Транскрипция того же гена а, который кодирует кальцитонин, ведет, при
альтернативном процессинге, к синтезу кокальцигенина — пептида, ассоциированного
с геном кальцитонина (37 аминокислот). Нормальные С-клетки выделяют, практически,
только кальцитонин, но опухолевые производят оба пептида. Физиологическая
продукция кокальцигенина, в отличие от кальцитонина, присуща многим
нейросекреторным клеткам диффузной эндокринной системы, в связи с чем он обнаруживается
в мозге, слизистой бронхов и в других органах. Дело в том, что в мозге и
апудомах экспрессирован другой ген 11-й хромосомы — ген β, транскрипт
которого даёт при процессинге только м-РНК кокальцигенина, но не кальцитонина.
Считается, что пептид,
ассоциированный с кальцитониновым геном, может выполнять паракринные функции. У
него обнаружен бронхоспастический эффект, а также кардиотропное и нейротропное
действие, но в фармакологических дозах. Его гормональная роль неизвестна. В
последнее время найден еще один пептид, кодируемый геном, соседним с геном
кальцитонина и освобождаемый вместе с кальцитонином — катакальцин (21
аминокислота). Он сходен с кальцитонином по биологическому действию. Предполагается,
что все эти регуляторы могут находиться с полигормональным предшественником
прокальцитонином в тех же соотношениях, что гормоны кортиколипотрофов с
проопиомеланокортином.
С-клетки, представляющие классические
элементы APUD-системы (Б.В. Алёшин, 1981),
располагают кальциевым сенсором, основная роль в стимуляции выработки
кальцитонина принадлежит повышению концентрации ионизированного кальция.
Кальцитонин секретируется в кровь, причём время
его полувыведения 2-15 минут. В крови, особенно, при гиперкальцитонинемии
опухолевого генеза, обнаруживаются не только мономер, но и различные олигомеры
кальцитонина.
Гормон воздействует на
кальцитониновый рецептор. В основном, такие рецепторы находятся в костях
(остеокласты), почках (кайма клеток коркового восходящего колена петли Генле)
и ЖКТ (желудок, кишечник). Кальцитонин действует также в мозге и в иммунной
системе, предположительно, через рецепторы вышеописанного родственного ему
пептида. Рецепторы кальцитонина, вместе с рецепторами парат-гормона, пептида,
ассоциированного с геном кальцитонина, составляют особое подсемейство
рецепторов, связанных с С-белками. К ним примыкают сходные рецепторы секретина,
амилина, соматолиберина, ВИП и ЖИП. Внутриклеточное опосредование эффектов
кальцитонина вовлекает циклонуклеотид-протеинкиназный посредник,
ино-зит-фосфатиды и кальций.
Уровень кальцитонина у женщин меньше, чем у мужчин
и сильно снижается в постменопаузальном периоде, что, возможно, частично
объясняет патогенез климактерического остеопороза у женщин.
Эффекты кальцитонина сводятся к тому,
что этот регулятор:
¨
Подавляет резорбцию
костного вещества остеокластами, а при хроническом введении — и остеогенез
остеобластами.
¨ Подавляет реабсорбцию кальция и фосфата,
а также натрия, калия и магния в почках.
¨ Снижает секрецию гастрина и соляной
кислоты в желудке, трипсина и амилазы — в экзокринной части поджелудочной железы,
повышает секрецию натрия, калия, хлорида и воды в кишечнике. Интересно, что
пентагастрин стимулирует секрецию кальцитонина так же сильно, как
гиперкальциемия. Следовательно, существует ось С-клетки-желудок, где
имеется сервомеханизм обратной связи концентраций гастрина и кальцитонина.
Часть гастроинтестинальных эффектов, возможно, зависит от отмечавшейся выше
общности строения рецепторов кальцитонина и некоторых энтериновых гормонов.
¨ Обладает выраженным прямым
анальгетическим действием на уровне гипоталамуса и лимбической системы, через
рецепторы кокальцигенина и, возможно, амилина.
¨ Возможно, тормозит активацию макрофагов.
Общее направление этих эффектов делает
кальцитонин главным антигиперкальциемическим и гипофосфатемическим гормоном. У
многих животных он очень активен. Кальцитонины лосося и угря, несмотря на
отличия в антигенной специфичности, у человека в 100 раз более мощно
действуют на обмен кальция и фосфора, чем гомологичный собственный кальцитонин.
У людей, по-видимому, кальцитонин менее важен, как регулятор метаболизма этих
ионов. По крайней мере, при интактной паратиреоидной функции, ни
гиперкальцитонинемия ни тиреоидэктомия у человека не сопровождаются
сколько-нибудь выраженными проявлениями расстройств кальциевого обмена. Однако,
при медуллярных опухолях щитовидной железы, продуцирующих много кальцитонина и
кокальцигенина, ремоделирование костной ткани замедлено. Очевидно, при аномалиях
паратиреоидной функции состояние кальцитониновой регуляции у пациентов
приобретает большее значение. По крайней мере, как фармакологический препарат,
кальцитонин с успехом используют при терапии остеопороза, гиперпаратиреоза и
болезни Педжета.
Список
литературы:
1.
А.Ш.Зайчик,
Л.П.Чурилов. Патофизиология. т.1. Общая патофизиология. Изд-е 2-е//СПб:Элби,
2001, 624 с.
3.
Бышевский А.Ш.,
Терсенов О.А. Биохимия для врача. Екатеринбург: Издательско-полиграфическое
предприятие «Уральский рабочий». - 1994 – 384 с.
4.
Гринстейн Б.,
Гринстейн А. Наглядная биохимия. – М.: «Медицина» 2000 – с.68-69, 84-85
5.
Марри Р.,
Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В2-х т. Т.1.Пер с англ.: -
М.: Мир – 1993 – 384 с.
6.
Николаев А.Я.
Биологическая химия. Учеб. для мед. спец. Вузов – М.: Высшая школа. – 1989 –
495с.