Клозапин и оланзапин

Клозапин и оланзапин

Оглавление

Введение

Клозапин

Синтез клозапина

Физико-химические свойства. Липофильность

Анализ

Биотрансформация

Побочные эффекты. Хранение

Оланзапин

Синтез оланзапина

Физико-химические свойства. Липофильность

Анализ

Биотрансформация

Побочные эффекты. Хранение

Сравнение оригинальных препаратов и дженериков

Связь строения с действием

Ситуационная задача

Заключение

Литература

Приложение

Введение

В данной работе будет рассмотрена актуальная в наше время группа атипичных нейролептиков на примере: Клозапина и Оланапина.

Атипичные антипсихотики (атипичные нейролептики) - новый класс препаратов, самое общее отличие которого от классических (типичных) антипсихотиков <#"658853.files/image001.gif">

МНН: Клозапин (лат. Clozapinum., англ. Clozapicine)

ИЮПАК: 3-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-5Н-бензо-[с][1,5]-бензо-диазепин

СИНОНИМ: 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5H-дибензо-[b,e] [1,4]-диазепин

БРУТТО ФОРМУЛА: <#"658853.files/image002.gif">

Другой способ синтеза клозапина от 8-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо [Ь,е]1,4-диазепин-11-тион, который алкилируют по атому серы дибензодиазепин кольцо 4-нитробензилхлорид в присутствии трет -бутоксида калия, давая N -метильного производного. Реакции данного соединения с N- метилпиперазина дает желаемый клозапин.

Клозапин является нейролептик, который выражает антипсихотическим и седативным действием. Это не вызовет общей депрессии и экстрапирамидные расстройства. Он используется для тяжелых и хронических формах шизофрении, маниакальных состояний, маниакально-депрессивный психоз.

Основные примеси

А. 8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо [B, E] [1,4]-11-он

B. 11,11 '- (пиперазин-1 ,4-диил) бис (8-хлор-5H-дибензо [Ь, е] [1,4] -диазепина)

D. 1-[2 -[(2-амино-4хлорфенил)

амино]-бензоил]-

-метилпиперази-

Физико-химические свойства. Липофильность

Внешний вид: желтый, кристаллический порошок.

Растворимость: практически нерастворимые в воде, легко растворим в метилен хлорид, растворим в этаноле (96 процентов). Он растворяется в разбавленной уксусной кислоты.

Липофильность: в составе молекулы нет заместителей с ярко выраженными гидрофильными свойствами.

Анализ

Подлинность

)Цветные тесты

) Тонкослойной хроматографии: системы TA- Rf 0,57;системы TB-Rf0,04; температура TC- Rf 0,38; системы TD- Rf 0,04; системы TE- Rf 0,55; системы TF-Rf 0,05; система TL- Rf 0,17; системы TAD- Rf 0,29; системы TAE- Rf 0,42.

) Газовой хроматографии:GA- клозапин RI 2895, M (NOR-) RI 3105; M(NOR-ацетил-) RI 3490; система GB- клозапин RI 3024, M (NOR-) RI 3092; M (нор-ацетил-) RI 3609; системы GG-RI 3455.

) Высокоэффективная жидкостная хроматография:

Система HX-368 RI; система HY-284 RI; системы HZ-RT 3.9min; системы HAX-RT 10.9мин; системы АЙ-RT 5.2мин.

)Ультрафиолетовый спектр: Водные кислотно-245, 297 нм;

водного раствора щелочи-238, 261,297 нм

Рис.1 УФ- спектр клозепина в растворах щелочи и кислоты.

)Инфракрасный спектр основные пики при волновых числах 1600, 1560, 758, 1136,1101, 1117 см-1.

) Масс-спектр основных ионов на пиках Z 243, 256, 70, 245, 192, 227,258, 326.

Рис.2 ) Масс-спектр основных ионов клозапина.

Количественное определение

Растворите 0,100 г в 50 мл безводной уксусной кислоты Р.

Титруют 0,1М хлорной кислоты, определение конечной точки потенциометрически. 1мл 0,1 М хлорной кислоты эквивалентно 16,34 мг из C18H19ClN4.

ВЭЖХ:

Пригодна для разделения соединений, которые обладают высокой полярностью и/или молекулярную массу, демонстрируют термическую нестабильность к соединениям, которые имеют склонность к ионизации в растворе.

Большинство ВЭЖХ разделения фармацевтических соединений проводят на поверхности не прореагировавшего или химически связанного органического вещества стационарных фаз или принудительный фазы хроматографической колонки.

В полярный колонке BPC расположены упаковочные материалы, которые используются для создания нормальной фазы.

Разделение соединений происходит согласно полярности.

В отличие от NP-ВЭЖХ, стационарные фазы взаимодействия играют незначительную роль в измерение площади пика для целей количественного определения соединений

Пик измерений высоты были использованы для количественного определения. Предел количественного обнаружения, 35 мг / л Подвижная фаза: Приготовить подходящую смесь ацетонитрила, фосфатный буфер (рН 7,0, 48: 52).

Детектор: УФ (¼ л 254 нм).

Анализ сопутствующих веществ

Жидкостная хроматография: Смесь растворителей: вода R, метанол R2 (20:80 V/V). Тест A. Растворяют 2,04 г дигидрофосфата калия фосфат R в 1000 мл воды Р ± 0,05 в pH 2.4 разбавленной фосфорной кислоты Р. Испытание раствора : Растворите 75 мг вещества в 80 мл метанола, R2 и разбавленной до 100 мл водой R. Эталонный раствор (а). Развести 1,0 мл испытуемого раствора в С 10,0 мл смеси растворителей. Развести 1,0 мл этого раствора до 100,0 мл с растворителем смеси. Контрольный раствор (б). Растворить содержимое флакона клозапин для идентификации пика CRS (содержащие примеси B, C и D) в 1,0 мл смеси растворителей. Колонка: - Размер: L = 0,125 м, Ø = 4,6 мм; Стационарная фаза: концевыми октадецилсилил силикагеля для R хроматографии (5 мкм). Подвижная фаза:- Мобильная фаза: ацетонитрил для хроматографии R, метанол R2, решение (1:01:08 V / V / V); - Мобильная фаза: ацетонитрил для хроматографии R, метанол R2, решение (4:04:02 V / V / V); Скорость потока: 1.2мл/мин. Обнаружение: спектрофотометре при 257 нм. Введение: 20 мкл. Идентификация примесей: используйте поставляемый хроматограмме клозапин для идентификации пиков и CRS хроматограмме раствора сравнения (б), чтобы определить пики примесей A,B,C,D. Относительно клозапин (удержание время = около 11 мин): С = примесей около 0,9;примеси D = около 1,1; примесей = около 1,6;примеси B = около 1,7 Система пригодности: эталонный раствор (B) Разрешение: не менее 2,5 между пиками С примесью и клозапин Хроматограмме раствора ссылка (б) похоже на хроматограмме поставляются с клозапин для Пик идентификации CRS. Ограничения:- Поправочный коэффициент: для расчета содержания, умножьте на площадь пика примеси D на 2,7; Примеси: не больше, чем площадь основного пика в хроматограмме раствора (а)(0,1 процента); Примеси B, D: не более чем в два раза Площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,2 процента); Примеси C: не более 3 раза больше площади основного пик на хроматограмме раствр (а) (0,3 процента); Неопределенный примеси: для каждой примеси, не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,10 процента); Общее: не более 6 раз больше площади основного пика в хроматограмме раствора(а) (0,6 процента); Игнорировать предел: 0,5 раза больше площади основного пика в хроматограмме раствора (а) (0,05 процента). Тяжелые металлы: не более 20 частей на миллион. 1,0 г соответствует примеси C подготовить обращение решения с использованием 2мл стандартный раствор свинца (10 млн. Pb) Р. Убыток от высыхания: не более 0,5 процента, определяется на 1,000 г сушкой в ​​печи при температуре 105 ° С. Сульфатной золы : не более 0,1 процента, определяется на 1,0 г.

Биотрансформация

Атипичные антипсихотические клозапин, метаболизируется главным образом в его N-оксида и N- деметилированное продуктов. Мозг, органа-мишени клозапина, содержат многочисленные препарата метаболизирующих ферментов, которые могут изменить локальных концентраций препарата. Метаболизм клозапина, поэтому, учился в препаратах мозга крыс. Клозапин N-оксид был основной путь метаболизма в головном мозге крыс. Мы охарактеризовали N-оксигенации клозапин препаратами мозга крыс. К М и V мах были признаны 319,6 мкМ и 28,1 пмоль / мин / мг белка соответственно. Формирование клозапин N-оксид было показано, что подавляется тиомочевины (флавиновых содержащей монооксигеназной ингибитор), но не кетоконазол, хинидин. Этот факт позволяет предположить видное участие предприятия, как в N-оксигенации клозапин в головном мозге крыс.

Это заключение было подтверждено тем фактом, что формирование клозапин N-оксид чувствительна к термообработке мозга подготовки и может быть частично защищена от тепловых дегенерации наличием генерирующей системы NADPH. Далее было отмечено, что скорость клозапин N-оксигенации был значительно выше при рН 8,5, чем при рН 7,4.

Побочные эффекты. Хранение

Побочные эффекты: Сонливость, головокружение, помутнение зрения, увеличение веса, нарушение движений лица и тела, беспокойство, неконтролируемые движения языка.

Хранение: в прохладном, сухом месте, подальше от источников тепла и света.

Оланзапин - антипсихотический <#"658853.files/image012.gif">

МНН : Оланзапин (лат. Olanzapinum, англ. Olanzapin)

ИЮПАК : 2-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5H-тиено [3,2-с] [1,5]-бензодиазепин СИНОНИМ : 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3 -Ь] [1,5] бензодиазепина.

БРУТТО ФОРМУЛА : <#"658853.files/image013.gif">

Физико-химические свойства. Липофильность

Внешний вид : желтый кристаллический твердый порошок

Растворимость : Это практически нерастворим в воде. Слабо растворим в спирте и обезвоженной в метаноле, растворим в пропиловый спирт; умеренно растворим в ацетонитриле. pKa1 5,0; pKa2, 7.4. добыча получая (хлорбутана). Стандартные растворы были стабильными в течение 35 дней в пропан-2-ола и хранили при -20С. Устойчивыми и при -70С в плазме крови человека сыворотки и, по крайней мере 59 и 16 дней.

Липофильность : в составе молекулы нет заместителей с ярко выраженными гидрофильными свойствами.

Анализ

Количественное определение:

) газовая хроматография GB-RI 2861, M (Нор-) RI 2911; системы GT-RI 2780.

Колонка: 5% фенил силикон, 95%-метил силиконовые (HP 5MS; 15м 0,25 И.Д., 0,25 мм). Температурный режим: 60С ,в течение 1 мин до 300С при 20С/ мин в течение 3 мин.

Газ-носитель: He, 1,0 мл / мин. IS этилморфин. NPD.

Время выхода: 12.1мин для оланзапина, 10.8мин для IS

) Ультрафиолетовый спектр

Рис.3 УФ-спектр оланзапина.

) Инфракрасный спектр

Рис.4 Инфракрасный спектр оланзапина

) Масс-спектр основных ионов при м /з 242, 229, 213, 312, 198, 42, 254, 99.

Рис.5 Масс-спектр основных ионов оланзапина

Основные примеси

10 - (4-хлорметил-4-метилпиперазин-1-улиум)-2-метил-4Н-

Биотрансформация

Наиболее важным механизмом для устранения оланзапина метаболизм через несколько путей. Суммируются, наиболее актуальные для ферментов метаболизма оланзапина (UDP) гликозилтрансферазу 1А4 (UGT1A4), цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) и флавином содержащих моноксигеназой 3 (FMO3). Эти формирования промежуточного 10-N-глюкуронида оланзапина, N-десметил оланзапин. Другие ферменты, также участвуют в метаболизме оланзапина, но кажется, играют второстепенные роли.

Побочные эффекты. Хранение

Очень часто (>=10%): сонливость, увеличение массы тела

Часто (<10% и >=1%): головокружение, астения <#"658853.files/image021.gif">

Сравнение оригинального препарата и дженериков

Торговое наименование: Клозапин,Оланзапин,Хлорпротиксен.

Оланзапин             оланзапин           желатин, маннитол, аспартам, натрия метилпарагидроксибензоат, натрия пропилпарагидроксибензоат       Фармакодинамика <#"658853.files/image022.gif">нейролептическое, антипсихотическое, седативное, миорелаксирующее.

Оланзапин

антипсихотическое, нейролептическое

Кветиапин (сероквель)

антипсихотическое

В основном, действие на центральную нервную систему обусловлено структурой:

Клозапин является активным метаболитом оланзапина, поэтому он обладает наибольшей антипсихотической активностью.

Ситуационная задача

Решение:

1)      В 1мл 0,1 М хлорной кислоты эквивалентно 16,34 мг из C18H19ClN4.

)        Рассчитать количество содержания по формуле :

Ответ : Х%=84,8%

Заключение

В данной курсовой работе мной были рассмотрены атипичные нейролептики - Клозапин и Олазапин, которые используются для лечения шизофрении.

Изучив их строение, физико-химические и фармакокинетические свойства, особенности метаболизма, синтез, мы можем провести заключительное сравнение этих двух препаратов.

Из изученных мною данных можно сделать вывод, что клозапин является более токсичным соединением, а так же наиболее эффективным, поскольку является активным метаболитом разработанного препарата оланзапина.

Литература

1.      Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, v.6. Nervous System Agent, 2003, p.1080.

2.      Beale J.M., Block J.H. (eds.) Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 2011

.        - Moffat A.C., Osselton M.D. Clarke's Analysis Of Drugs And Poisons, 2011

.        Encyclopedia - Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, 2007, p.3845

.        Principle of Organic Medicine Chemistry, 2005

.        Handbook of Modern Pharmaceutical Analysis, 2001, p.587

.        Handbook of Stability Testing in Pharmaceutical Development. Regulations, Methodologies, and Best Practices, 2009, p.390

.        Lendnicer D., Mitscher L.A. The organic chemistry of drug synthesis , vol. 1, 1975

.        Synthesis of Essential Drugs, 2006, p.600

.European Pharmacopoeia 7.0, vol. 2, 2011

. British Pharmacopoea, 2012

12. <#"658853.files/image027.jpg">

Другой способ синтеза клозапин от 8-хлор-10 ,11-дигидро-5Н-дибензо [Ь, е] 1,4-диазепин-11-тион, который алкилируют по атому серы дибензодиазепин кольцо 4-нитробензилхлорид в присутствии трет-бутоксида калия, давая N-метильного производного. Реакции данного соединени с N-метилпиперазина дает желаемый клозапин

Клозапин является нейролептик, который выражает антипсихотических и седативным действием. Это не вызвать общее депрессии и экстрапирамидные расстройства. Он используется для тяжелых и хронических формах шизофрении, маниакальных состояний, маниакально-депрессивный психоз, психомоторное волнения, и различные другие психотические состояния.

Beale J.M., Block J.H. (eds.) Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 2011

Оланзапин и кветиапин. Клозапин аналогов, Оланзапин и кветиапин (Сероквель) обладают трициклические. Системы с большей плотностью, чем электрон аминазин. Препараты атипичных нейролептиков. Оланзапин является более мощным антагонистом D2 и 5-HT 2A-рецепторам, чем клозапин и хорошо всасывается, но около 40% пероральной метод до достижения большой круг кровообращения. Плазма концентрации оланзапин пик при примерно 6 ч после перорального администрации, и его период полувыведения составляет от 20 до 54 часов. Основные легко выводится из организма метаболитов оланзапина являются неактивными 10-N-глюкуронид и 4'-ни производных формируется в основном под действием CYP1A2, с CYP2D6 качестве незначительные альтернативному пути. Это, возможно, даже ниже, чем риск рисперидон и добился широкого применения. В целом, эти два соединения должны связывать менее сильно с D2-рецепторами и обеспечить более рецепторов селективности среди подтипы рецепторов, чем типичные нейролептики. Это может привести к составляют снизилась полосатого D2-блокирующей активностью (EPS). Кветиапина высоко метаболизируется в печени CYP3A4 в активные и легко выводится из организма сульфоксидом и кислые производные.