Модель индукции синтеза IgE

Модель индукции синтеза IgE

Модель индукции синтеза IgE

Основная биологическая роль IgE связана с его уникальной способностью связываться с поверхностью тучных клеток и базофилов человека. Только эти клетки несут высокоаффинный гликопротеиновый рецептор (относительная молекулярная масса =130 000 дальтон) для Fc-участка молекулы IgE (FceRl). На поверхности одного базофила имеются 40 000-100 000 рецепторов, которые связывают от 5 000 до 40 000 молекул IgE [3, 7]. На других клетках (В-лимфоцитах, макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах) были выявлены низкоаффинные рецепторы для IgE (FceRII). Надмембранная часть этих рецепторов легко поддается протеолитическому отщеплению от клеточной мембраны, превращаясь в растворимый FceRII, идентичный молекуле CD23, обладающий способностью связывать IgE. В связи с этой способностью та же молекула получила название «IgE связывающий фактор>> (IgE-BF). Этот фактор ингибирует связывание IgE не только с FceRII, но и с FceRI, участвуя, таким образом, в регуляции IgE-зависимых аллергических реакций. Кроме того, этот фактор участвует в регуляции продукции IgE: Т-хелперы, несущие FceRII-peцепторы (CD23), продуцируют фактор, усиливающий гликозилирование IgE-BF, а Т-лимфоциты со свойствами супрессоров продуцируют фактор, ингибирующий гликозилирование, гликозилированный IgE-BF потенцирует, а негликозилированный фактор угнетает продукцию IgE. Однако регуляция продукции IgE - это гораздо более сложный процесс (Рисунок 1). Выявлена ассоциация специфического IgE-ответа с определенным HLA-DR гаплотипом.

Рисунок 1. Схема продукции IgE, её регуляции и IgE-опосредованных эффектов.

Начальной фазой антиген(аллерген)индуцированного этапа является активация В-лимфоцитов, которая требует двух сигналов: от непосредственно распознающих: антигены Ig-рецепторов В-лимфоцитов и от Т-хелперов. непосредственно и через цитокины, продуцируемые активированными Т-хелперами. Последние являются наиболее важным звеном в регуляции синтеза иммуноглобулинов, так как запускают также этапы пролиферации и дифференцировки активированных В-лимфоцитов в плазматические (антите-лопродуцирующие) клетки. На этом этапе синтез IgE. по сравнению с иммуноглобулинами других классов, имеет некоторые особенности (Рисунок 2). Среди цитокинов, контролирующих продукцию IgE, есть два цитокина, оказывающих разнонаправленное действие на его синтез: интерлей-кин-4 (IL-4) стимулирует, а интерферон-гамма (IFN-gamma) - угнетает. Растворимые низкоаффинные рецепторы FceRII (CD23) в ассоциации с IL-4 способствуют дифференцировке В-лимфоцитов в IgE-синтезирующие клетки, a IFN-gamma ингибирует этот процесс [7-9].

Рисунок 2. Роль цитокинов в продукции иммуноглобулинов разных классов.

Дегрануляция тучных клеток и базофилов наступает, когда две связанные с мембраной клеток молекулы IgE соединяются с антигеном. После этого происходит выброс медиаторов воспаления вследствие активации серинэстеразы, связанной с клеточной мембраной; притока внутрь клетки ионов кальция; образования обладающих способностью к слиянию липидов и последующего соединения периграну-лярной мембраны с плазматической мембраной; снижения уровня внутриклеточного циклического 3',5'-аденозинмонофосфата; сокращения микрофиламентов и агрегация микроканальцев. По мере развития этих процессов гранула с медиатором сначала сообщается с внеклеточной средой при помощи «цистерн», а затем, в конечном итоге, выталкивается из клетки [4,8,9].

Помимо участия в аллергических реакциях I (немедленного) типа, IgE также принимает участие в защитном противогельминтном иммунитете (Рисунок 3), что обусловлено существованием перекрестного связывания между IgE и антигеном гельминтов. Последний, проникая через мембрану слизистой оболочки, "садится" на тучные клетки и вызывает их дегрануляцию. Медиаторы воспаления повышают проницаемость капилляров и слизистых оболочек, в результате чего IgG и лейкоциты выходят из кровотока. К гельминтам, покрытым IgG, присоединяются эозинофилы, которые выбрасывают содержимое своих гранул и таким образом убивают гельминтов [4, 9].

Рис. 3. Участие IgE в защите против гельминтов

В норме IgE составляет менее 0,001% от всего иммуноглобулина сыворотки крови. Его концентрация в сыворотке крови взрослого человека составляет менее 0.05 г/л (около 100 кЕ/л), что в 1000 раз и более ниже концентрации IgG в сыворотке (около 10 г/л). Содержание IgE в сыворотке крови здоровых людей находится в пределах указанных в Таблице 1.

Таблица 1.

Пределы содержания IgE в сыворотке крови здоровых людей.

IgE можно обнаружить в организме человека уже на 11-й неделе внутриутробного развития. Содержание IgE в сыворотке крови возрастает постепенно с момента рождения человека до подросткового возраста. В пожилом возрасте уровень IgE может снижаться [4, 6. 9].

иммуноглобулин сыворотка кровь гельминт эффекторный

Регуляция синтеза IgE у человека

Таким образом, общая концепция индукции и механизма регуляции продукции IgE, разделяемая в настоящее время большинством исследователей, может быть представлена в схематической форме в следующем виде (Рисунок 4).

Рисунок 4. Регуляция синтеза IgE у человека.

Антиген-представляющие клетки после процессирования аллергена представляют его пептидные компоненты (Т-клеточные эпитопы) на молекулах II класса главного комплекса гистосовместимости Т-клеткам, которые распознают соединение «пептид + главный комплекс гистосовместимости» (пептид+МНС) при помощи Т-клеточного рецептора (TCR) - «родственное» распознавание. При некоторых условиях в клеточный контакт вовлекаются неспецифические мембранные компоненты («неродственное» распознавание). Результатом этих взаимодействий является активация Т-клеток. Избирательная стимуляция аллерген-специфических Т-клеток характеризуется стимуляцией продукции ИЛ-4, а также других цитокинов. Сигнал, осуществляемый ИЛ-4, ответственен за выбор изотипа (IgE) иммуноглобулина, на который происходит переключение синтеза. Помимо MHC-TCR взаимодействия и продукции цитокинов необходим другой сигнал, осуществляемый взаимодействием молекулы CD40 на В-клетках и лиганда CD40L, экспрессированного на Т-клетках. Этот второй сигнал, обязательный для перехода синтеза иммуноглобулинов с одного изотопа на другой, и реализуется при действии ИЛ-4 в переключение на синтез иммуноглобулина Е (Bonnefoy et al., 1996; Renz, 1995; Vercelli, 1995).

Разумеется, приведенная концепция не является окончательной. Она постоянно дополняется, что со временем, конечно, приведет к ее изменению.

Эффекторные свойства IgE

Иммуноглобулин Е не обладает комплементсвязывающей способностью по классическому пути. Лишь в очень больших концентрациях IgE может активировать комплемент (фиксация СЗ компонента комплемента) альтернативным путем. Однако такая активность вряд ли может иметь какое-либо существенное биологическое значение.

Наиболее характерным для IgE биологическим свойством является его способность прочно фиксироваться на определенных типах клеток - на тучных клетках и базофилах, что и определяет сенсибилизацию организма, его органов и тканей. Это свойство закреплено за определенными участками тяжелых цепей молекулы IgE. Прогревание при 56°С, вызывающее потерю кожно-сенсибилизирующей активности реагинной сыворотки, имеет точкой приложения своего действия как раз эти участки тяжелых эпсилон-цепей. Восстановление дисульфидных связей восстанавливающими агентами также нарушает цитотропное свойство IgE. Таким образом, все четыре уникальные характеристики реагинов, упомянутые выше, оказались свойственны иммуноглобулину Е и были объяснены после выяснения его структуры и биологической активности отдельных фрагментов. Предполагали, что прочное прикрепление молекулы IgE к мембране клеток-мишеней обеспечивается фиксацией тяжелой цепи в области Сε3 и Сε4 доменов. В процессе фиксации молекулы иммуноглобулина его рецептор на мембране клетки-мишени сначала распознается участком домена Сε4, а затем связывание осуществляется в области Сε3 или Сε4. На заключительном этапе фиксации происходит закрепление молекулы иммуноглобулина Е посредством вовлечения участка пептидной цепи в области между 330-м и 361-м аминокислотными остатками в N-концевой области Сε3 домена, благодаря чему эпсилон-цепь прочно фиксируется в мембране тучной клетки или базофила. Последующие исследования уточнили, что функция одного лишь С ε3 домена является достаточной для фиксации IgE.

Так же как и у животных, гомоцитотропная сенсибилизирующая активность сыворотки крови человека может быть связана не только с IgE, но и с антителами, принадлежащими к IgG. Такая гетерогенность реагиновых антител человека, установленная в относительно ранний период изучения их иммуноглобулиновой принадлежности (Адо и др., 1969), в последующем была многократно подтверждена. Следует, однако, подчеркнуть, что вклад этих антител в реагинную активность значительно меньше, чем IgE-антител. Гомоцитотропные IgG-антитела намного слабее фиксируются на клетках-мишенях, а потому легче и быстрее удаляются с их поверхности отмывкой. Можно предположить, что аллергические реакции, опосредуемые гомоцитотропными IgG-антителами, явились в эволюции прототипом полноценной аллергической формы реактивности, сформировавшейся после возникновения IgE (Гущин, 1979).