Онкомаркеры в клинической практике
«Первая городская
клиническая больница скорой медицинской помощи г. Архангельска им. Волосевич»
Северный государственный
медицинский университет
Курс клинической
лабораторной диагностики
Онкомаркеры в клинической
практике
Выполнила
Врач-интерн КДЛ Петрова
Л.В.
Зав. курсом
проф. Воробьёва Н.А.
г. Архангельск
2009 г.
Введение
Онкозаболевания
как причина смертности стоят на втором месте после сердечно-сосудистой
патологии. Среди злокачественных новообразований наиболее часто встречаются:
рак легкого – 27%, рак молочной железы – 18%, колоректальные опухоли – 12%.
Затраты на лечения таких больных могут неоправданно возрастать за счет
несвоевременной диагностики (в основном позднего выявления в неоперабельных
стадиях) и отсутствия послеоперационного мониторинга эффективности операции и
химиотерапии.
Для решения
этой задачи широко используется лабораторный анализ – определение в крови
онкомаркеров методами иммуноферментного (ИФА), иммунолюминесцентного (ИЛА)
радиоиммунного (РИА) анализа, что позволяет:
своевременно
отобрать для детального обследования больных группы повышенного риска;
не подвергать
тяжелой, дорогостоящей и бесполезной операции больных с отдаленными
метастазами, которые далеко не всегда выявляются методами визуализации;
задолго (за 4
- 6 месяцев) до появления клинических признаков выявить локальные рецидивы и
определить характер метастазирования у прооперированных больных, что позволит
принять правильное решение по тактике лечения и тем самым снизить расходы на
него.
Стоимость
определения онкомаркеров многократно окупается экономией на расходах при
хирургическом и послеоперационном лечении за счет обоснованного отбора больных
Онкомаркеры –
это специфические белки, продуцируемые опухолевыми клетками, содержание которых
в крови коррелирует с наличием или прогрессирующим ростом злокачественной
опухоли. В настоящее время нет "идеального" маркера со 100%
специфичностью (т.е. не обнаруживающегося у здоровых) и 100% чувствительностью
(т.е. обязательно выявляемого у всех больных даже в начальной стадии рака).
Поэтому они
ни в коем случае не должны определяться при массовых обследованиях
бессимптомных пациентов в качестве скрининга на выявление злокачественного
роста. Тем не менее, существуют маркеры с достаточно высокими специфичностью и
чувствительностью, позволяющие применять их и для первичной диагностики в
группах риска или у имеющих симптоматику рака пациентов.
Ценность
цитологических методов диагностики рака не подлежит сомнению, но в 10 - 20%
случаев биопсий не удается получить материал, содержащий опухолевые клетки при
наличии злокачественной опухоли. Недоступность ЯМР-томографии как массового
метода диагностики для большинства пациентов в России не позволяет
визуализировать опухоли внутренних органов и метастазы размером до 0.5 - 1см.
В таких
случаях только определение онкомаркеров дает возможность решить диагностические
проблемы, особенно при определении их в динамике: прирост уровня онкомаркера за
1 - 2 месяца вдвое даже при исходно нормальном уровне – верный признак роста
опухоли.
Альфа-фетопротеин (АФП) в сыворотке
Содержание
АФП в сыворотке в норме:
у взрослых -
до 10 МЕ/мл;
у беременных
с 8 нед. его содержание повышается и составляет во II - III триместре 28 - 120
МЕ/мл;
у
новорожденных в первые сутки жизни - до 100 МЕ/мл.
АФП -
онкомаркер, гликопротеин, вырабатываемый желточным мешком эмбриона. Время
полужизни 7 сут.
АФП как
онкомаркер имеет следующее клиническое применение:
во-первых,
для выявления и мониторинга первичной гепатоцеллюлярной карциномы, которая
возникает, как правило, в цирротической печени;
во-вторых,
для выявления тератобластомы яичка и,
в-третьих,
для оценки эффективности терапии этих заболеваний.
Повышение
уровня АФП при гепатоцеллюлярном раке печени у 50% больных выявляется на 1 - 3
мес. раньше, чем появляются клинические признаки заболевания. Уровень АФП при
первичной карциноме печени более 15 МЕ/мл выявляется в 95% случаев, 15 - 100
МЕ/мл - в 12%, 100 - 1000 МЕ/мл - в 14%, 1000 - 10000 МЕ/мл - в 29%, 10000 - 100000
МЕ/мл - в 39% случаев. При метастатическом поражении печени уровень АФП более
15 МЕ/мл обнаруживается в 9% случаев, 15 - 100 МЕ/мл — в 7%, 100 - 1000 МЕ/мл —
в 2% случаев.
Уровень АФП в
крови не коррелирует с массой опухоли менее 2 кг, однако при опухолях больше 5
кг отмечается 100% корреляция. Содержание АФП хорошо коррелирует с ответом на
химиотерапевтическое лечение гепатомы, значительное снижение свидетельствует о
терапевтической эффективности. Однако в связи с тем, что полный эффект
химиотерапии, как правило, отсутствует, нормализации уровня АФП в крови больных
не наблюдается. Удаление гепатомы сопровождается резким уменьшением содержания
АФП в крови, персистирующее его увеличение говорит о нерадикальности
хирургического лечения.
Повышенный
уровень АФП определяется у 9% пациентов с метастатическим поражением печени при
злокачественных опухолях молочной железы, бронхов и колоректальной карциноме,
при гепатитах различной этиологии (повышение при этом носит временный
характер).
Определение
содержания АФП в сыворотке применяют:
для
диагностики и мониторинга лечения гепатоцеллюлярного рака;
для
диагностики герминогенных опухолей;
для диагностики
метастазов любой опухоли в печень;
для скрининга
в группе высокого риска (цирроз печени, гепатит, дефицит α1-антитрипсина);
для
пренатальной диагностики (пороки развития нервного канала, синдром Дауна у
плода);
для оценки
степени зрелости плода.
Раково-эмбриональный антиген (РЭА) в сыворотке
Содержание
РЭА в сыворотке:
в норме
составляет 0 - 5 нг/мл;
у страдающих
алкоголизмом – 7 - 10 нг/мл;
у курящих – 5
- 10 нг/мл.
РЭА -
гликопротеин, формируемый при эмбриональном развитии в желудочно-кишечном
тракте. На уровень РЭА влияют курение и в меньшей степени прием алкоголя.
Небольшое повышение уровня РЭА наблюдается у 20 - 50% больных с
доброкачественными заболеваниями кишечника, поджелудочной железы, печени и
легких. Основное применение РЭА - мониторинг развития заболевания и
эффективности терапии у больных с колоректальной карциномой. Чувствительность
теста составляет при:
колоноректальном
раке - 50% при концентрации более 7,0 нг/мл;
раке печени -
33% при концентрации более 7,0 нг/мл;
раке молочной
железы - 28% при концентрации более 4,2 нг/мл;
раке желудка -
27% при концентрации более 7,0 нг/мл;
раке легких -
22% при концентрации более 7,4 нг/мл.
Уровень РЭА в
сыворотке крови больных раком толстой кишки коррелирует со стадией заболевания
и служит показателем эффективности оперативного вмешательства, химио- и лучевой
терапии. РЭА может использоваться в качестве раннего индикатора рецидивов и
метастазов. При нелеченных злокачественных опухолях уровень РЭА постоянно
увеличивается, причем в начальной стадии его рост имеет выраженный характер.
Повышенный
уровень РЭА может сопровождать рак поджелудочной железы. Чувствительность и
специфичность РЭА для диагностики рака поджелудочной железы составляют
соответственно 63,3 и 81,7%. Однако содержание РЭА увеличивается у части
больных при панкреатите, что снижает ценность использования этого маркера при
раке поджелудочной железы.
Повышенный
уровень РЭА выявляется у 30 - 50% больных раком молочной железы, у 33 - 36%
больных раком легкого. Уровень РЭА может повыситься при хронических
заболеваниях легких, аутоиммунных заболеваниях, но после выздоровления этот
уровень нормализуется.
Содержание
РЭА в сыворотке:
мониторинг
течения и лечения рака прямой кишки (повышение концентрации до 20 нг/мл - диагностический
признак злокачественных опухолей различной локализации);
мониторинг
опухолей желудочно-кишечного тракта, опухолей легких, опухолей молочной железы;
ранняя
диагностика рецидивов и метастазов рака;
мониторинг в
группах риска (цирроз, гепатит, панкреатит).
Карбогидратный антиген СА-19-9 в сыворотке
Содержание
СА-19-9 в сыворотке в норме — до 37 МЕ/мл.
СА-19-9 -
гликопротеин, обнаруживаемый в фетальном эпителии поджелудочной железы,
желудка, печени, тонкой и толстой кишки, легких. СА-19-9 выводится
исключительно с желчью, поэтому даже незначительный холестаз может быть
причиной значительного повышения его уровня в крови. Повышение концентрации
СА-19-9 может наблюдаться также при доброкачественных и воспалительных заболеваниях
желудочно-кишечного тракта и печени (до 100 и даже 500 МЕ/мл), при
муковисцидозе. Как онкомаркер СА-19-9 имеет чувствительность 82% в случае
карциномы поджелудочной железы. Не обнаружено корреляции между концентрацией
маркера и массой опухоли. Вместе с тем его уровень выше 10000 МЕ/мл
свидетельствует о наличии отдаленных метастазов. Исследование уровня СА-19-9 в
динамике дает ценную информацию для оценки эффективности хирургического лечения
и определения прогноза. При невысоком уровне СА-19-9 в крови (64 - 690 МЕ/мл)
продолжительность жизни составляет в среднем 17 мес, при уровне 75 - 24000
МЕ/мл - 4мес.
СА-19-9 имеет
чувствительность от 50 до 75% при гепатобилиарной карциноме. В настоящее время
СА-19-9 является вторым по значимости маркером (после РЭА) для диагностики
карциномы желудка. Его повышение наблюдается у 42 - 62% больных раком желудка.
Чувствительность
СА-19-9 составляет:
у больных
раком поджелудочной железы - 82% при Cut-off более 80 МЕ/мл;
у больных
раком печени - 76% при Cut-off более 80 МЕ/мл;
у больных
раком желудка - 29% при Cut-off более 100 МЕ/мл;
у больных
колоноректальным раком — 25% при Cut-off более. 80 МЕ/мл.
Определение
содержания СА-19-9 в сыворотке применяют:
для раннего
обнаружения метастазирования опухоли поджелудочной железы;
для
мониторинга рака толстой кишки, желудка, желчного пузыря и желчных протоков.
Муциноподобный ассоциированный антиген (МСА) в сыворотке
Содержание
МСА в сыворотке в норме составляет до 11 МЕ/мл.
МСА —
опухолеассоциированный антиген, присутствующий в клетках молочной железы.
Представляет собой сывороточный муцин-гликопротеид. Концентрация МСА в
сыворотке увеличивается при раке молочной железы и у 20% больных с
доброкачественными заболеваниями молочной железы. МСА применяют для мониторинга
течения карциномы молочной железы. При уровне Cut-off 11 МЕ/мл МСА имеет
специфичность 84% и чувствительность до 80% в зависимости от клинической стадии
опухоли. При сочетании его определения с другими маркерами чувствительность не
повышается. Исследование МСА применяют для мониторинга эффективности
оперативного, химио- и лучевого лечения рака молочной железы.
Содержание
МСА в сыворотке:
мониторинг
больных раком молочной железы;
диагностика
отдаленных метастазов рака молочной железы.
Раковый антиген СА-125 в сыворотке
Содержание
СА-125 в сыворотке в норме у здоровых лиц составляет до 35 МЕ/мл; при
беременности сроком 1 - 2 нед - до 100 МЕ/мл.
СА-125 —
гликопротеин, присутствующий в серозных оболочках и тканях. Концентрация
антигена повышается при заболеваниях этих тканей, беременности и менструации.
Значительное увеличение уровня СА-125 в крови наблюдается иногда при различных
доброкачественных гинекологических опухолях, а также при воспалительных
процессах, вовлекающих придатки. Незначительный подъем уровня этого маркера
выявляется также в I триместре беременности, при различных аутоиммунных
заболеваниях, гепатите, хроническом панкреатите и циррозе печени. Применяют
главным образом для мониторинга рака яичников и диагностики его рецидивов. При
уровне Cut-off 65 МЕ/мл СА-125 имеет чувствительность до 87% в зависимости от
стадии и гистологического типа опухоли. У 83% больных раком яичника его уровень
составляет в среднем 124 - 164 МЕ/мл. Регрессия опухоли или удаление ее
хирургическим путем сопровождается уменьшением содержания СА-125 в крови.
СА-125 коррелирует с ремиссией заболевания при химио- и химиолучевом лечении.
Повышение уровня СА-125 в крови связано с прогрессированием опухолевого
процесса.
Опухоли
желудочно-кишечного тракта, карцинома бронхов и карцинома молочной железы могут
также в некоторых случаях быть причиной значительного подъема уровня СА-125.
Определение
содержания СА-125 в сыворотке применяют:
для
диагностики рецидивов рака яичника;
для
мониторинга лечения и контроль течения рака яичников;
для
диагностики новообразований родовых путей, брюшины, плевры;
для
диагностики серозного выпота в полости (перитонит, плеврит);
для
диагностики эндометриоза.
Карбогидратный антиген СА-72-4 в сыворотке
Содержание
СА-72-4 в сыворотке в норме у здоровых лиц составляет 0 - 4,0 МЕ/мл.
СА-72-4 -
муциноподобный опухолеассоциированный антиген метастазирующих опухолевых
клеток. Повышение его концентрации характерно для рака желудка, яичников и
легких. Особенно высокая концентрация в крови определяется при карциноме
желудка. При уровне Cut-off 3 МЕ/мл СА-72-4 имеет специфичность 100% и
предельную чувствительность 48 для карциномы желудка при дифференциации ее с
доброкачественными желудочно-кишечными заболеваниями. СА-72-4 является полезным
маркером для мониторинга течения заболевания и эффективности терапии при
карциноме желудка. Определение СА-72-4 имеет особое значение при слизеобразующей
карциноме яичника. Повышенный уровень СА-72-4 изредка обнаруживается при
доброкачественных и воспалительных процессах.
Определение
содержания СА-72-4 в сыворотке применяют:
для
мониторинга бронхогенного немелкоклеточного рака легкого;
для
мониторинга лечения и контроль течения рака желудка;
для
диагностики рецидивов рака желудка;
для
мониторинга лечения и контроль течения муцинозного рака яичника.
Раковый антиген СА-15-3 в сыворотке
Содержание
СА-15-3 в сыворотке в норме у здоровых лиц составляет до 27 МЕ/мл; в III
триместре беременности - до 40 МЕ/мл.
СА-15-3 -
антиген мембраны клеток метастазирующей карциномы молочной железы. У здоровых
лиц может определяться на эпителии секретирующих клеток и в секретах. СА-15-3
обладает достаточно высокой специфичностью по отношению к карциноме молочной
железы в сравнении с ее доброкачественными заболеваниями. Лишь иногда
выявляется небольшое повышение маркера (до 50 МЕ/мл) у больных циррозом печени.
СА-15-3 главным образом используют для мониторинга течения заболевания и
эффективности лечения рака молочной железы. При прочих опухолях (карцинома
яичников, шейки матки и эндометрия) повышение уровня маркера наблюдается только
на поздних стадиях развития.
Определение
концентрации СА-15-3 используют для мониторинга лечения и диагностики рецидивов
рака молочной железы и легких.
Бета-хорионический гонадотропин (β-ХГ) в сыворотке
Содержание β-ХГ
в сыворотке в норме:
у взрослых -
до 5 МЕд/л;
при
беременности 7 - 10 дней - более 15 МЕд/л, 30 дней – 100 - 5000 МЕд/л, 10нед –
50000 - 140000 МЕд/л, 16 нед – 10000 - 50000 МЕд/л.
β-ХГ -
гликопротеид, выделяемый синцитиальным слоем трофобласта во время беременности.
Он поддерживает активность и существование желтого тела, стимулирует развитие
эмбриобласта. Выделяется с мочой. Обнаружение β-ХГ в сыворотке служит
методом ранней диагностики беременности и патологии ее развития. В онкологии
определение β-ХГ используется для контроля за лечением трофобластических и
герминогенных опухолей. Период полужизни β-ХГ - 3 дня. У мужчин и
небеременных женщин патологическое повышение уровня β-ХГ является
признаком наличия злокачественной опухоли.
Чувствительность
определения уровня β-ХГ в крови:
при карциноме
яичника и плаценты - 100%,
при хорионаденоме
- 97%,
при
несеминоматозных герминомах – 48 - 86%,
при семиноме –
7 - 14%.
Повышенный
уровень β-ХГ наблюдается у 100% больных с опухолями трофобласта и у 70%
больных с несеминоматозными опухолями яичка, содержащими элементы
синцитиотрофобласта. Опухоль, содержащая 104—105 трофобластических клеток,
продуцирует 1 МЕд/л β-ХГ, определяемого в крови или моче. Снижение уровня β-ХГ
при лечении трофобластических опухолей может служить критерием эффективности
терапии и благоприятного прогноза, поскольку подавляется рост наиболее
агрессивных элементов опухоли.
Среди
плацентарных трофобластических опухолей распространенность неинвазивной
хорионаденомы составляет 1 случай на 2000 беременностей, а инвазивной
хорионаденомы и хорионэпителиомы - 1 случай на 100000 беременностей.
Герминомы
яичек относятся к одним из наиболее частых онкологических заболеваний молодых
мужчин (20 - 34 лет). В связи с тем, что гистологический тип опухоли может
меняться в ходе терапии, рекомендуется проводить сочетанное определение β-ХГ
и АФП при герминомах. Семиномы, дисгерминомы и дифференцированные тератомы
всегда АФП-негативны, опухоли желчного мешка в чистом виде всегда
АФП-позитивны, в то время как карциномы или комбинированные опухоли в
зависимости от массы эндодермальных структур могут быть либо АФП-позитивными,
либо АФП-негативными. Таким образом, для термином β-ХГ является более
важным маркером, чем АФП. Совместное определение АФП и β-ХГ особенно
показано в ходе лечения термином. Профили этих двух маркеров могут не
совпадать. Концентрация АФП снижается до нормальных значений в течение 5 дней
после радикальной операции, отражая уменьшение общей массы опухоли. После
химиотерапии или радиотерапии, напротив, концентрация АФП отразит лишь
уменьшение числа АФП-продуцирующих клеток, а так как клеточный состав термином
смешанный, определение β-ХГ необходимо для оценки эффективности терапии.
Сочетанное
определение АФП и β-ХГ позволяет достичь чувствительности 86% при
диагностике рецидивов несеминоматозных опухолей яичка. Возрастающая концентрация
АФП и/или β-ХГ указывает (часто на несколько месяцев раньше других
диагностических методов) на прогрессирование опухоли и, следовательно, на
необходимость изменения лечения. Изначально высокие значения АФП и β-ХГ в
крови говорят о плохом прогнозе.
Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC) в сыворотке
Содержание
SCC в сыворотке в норме - до 2 нг/мл.
Антиген
плоскоклеточной карциномы представляет собой гликопротеид с молекулярной массой
42000 дальтон. Наиболее часто определение этого маркера применяют для
мониторинга течения и эффективности терапии плоскоклеточной карциномы шейки
матки (чувствительность 70 - 85%), носоглотки и уха. SCC является маркером
выбора для мониторинга течения и эффективности терапии плоскоклеточной карциномы
шейки матки. Определение уровня SCC в крови позволяет не только обнаружить
рецидив на ранней стадии, но отражает реакцию уже обнаруженной карциномы на
проводимую терапию. Повышенный уровень SCC выявляется в 17% случаев не
мелкоклеточного рака и в 31% случаев плоскоклеточной карциномы легких (95%
специфичности). Курение не оказывает влияния на уровень SCC.
Простатический специфический антиген (ПСА) в сыворотке
Содержание
ПСА в сыворотке в норме: у мужчин до 40 лет - до 2,5 нг/мл, после 40 лет - до
4,0 нг/мл.
ПСА -
гликопротеид, выделяемый клетками эпителия канальцев предстательной железы. В
связи с тем, что ПСА образуется в парауретральных железах, только очень малые
количества его могут обнаруживаться у женщин. Период полужизни ПСА составляет 2
- 3 дня.
Значительное
повышение уровня ПСА в сыворотке иногда обнаруживается при гипертрофии
предстательной железы, а также при воспалительных ее заболеваниях. При уровне
Cut-off 10 нг/мл специфичность по отношению к доброкачественным заболеваниям
предстательной железы составляет 90%. Пальцевое ректальное исследование,
цистоскопия, колоноскопия, трансуретральная биопсия, лазерная терапия, задержка
мочи также могут вызвать более или менее выраженный и длительный подъем уровня
ПСА. Влияние этих процедур на уровень ПСА максимально выражено на следующий
день после их проведения, причем наиболее значительно - у больных с
гипертрофией железы. Исследование ПСА в таких случаях рекомендуется проводить
не ранее чем через 7 дней после проведения перечисленных процедур.
Исследование
ПСА применяют для диагностики и мониторинга лечения рака предстательной железы,
при котором его концентрация увеличивается, а также для мониторинга состояния
пациентов с гипертрофией железы в целях как можно более раннего обнаружения
рака этого органа. Уровень ПСА выше 4,0 нг/мл обнаруживается примерно у 80 - 90%
больных раком и у 20% больных аденомой предстательной железы. Таким образом,
повышение уровня ПСА в крови не всегда свидетельствует о наличии злокачественного
процесса. В нашей стране у 50% больных доброкачественная гиперплазия
предстательной железы сопровождается хроническим простатитом. Увеличение уровня
ПСА в крови у больных раком этого органа происходит быстрее, чем у больных с
доброкачественной гиперплазией. Уровень общего ПСА более 50 нг/мл указывает на
экстракапсулярную инвазию в 80% случаев и поражение региональных лимфатических
узлов у 66% больных раком предстательной железы. Имеется корреляция между
уровнем ПСА в крови и степенью злокачественности опухоли. В настоящее время
считается, что увеличение ПСА до 15 нг/мл и выше вместе с
низко-дифференцированным типом опухоли в 50% случаев указывает на
экстракапсулярную инвазию и должно приниматься во внимание при определении
объема оперативного вмешательства. При значениях ПСА от 4 до 15 нг/мл частота
выявления рака составляет 27 - 33%. Значения ПСА выше 4 нг/мл отмечаются у 63%
больных раком предстательной железы стадии Т1 и у 71% больных - стадии Т2.
Мониторинг
концентрации ПСА обеспечивает более раннее обнаружение рецидива и
метастазирования, чем прочие методы. При этом изменения даже в пределах границ
нормы являются информативными. После тотальной простатэктомии ПСА не должен
выявляться, его обнаружение свидетельствует об остаточной опухолевой ткани, региональных
или отдаленных метастазах. Следует учитывать, что уровень остаточной
концентрации лежит в пределах от 0,05 до 0,1 нг/мл, любое превышение этого
уровня указывает на рецидив. Уровень ПСА определяют не ранее чем через 60 - 90
дней после операции в связи с возможными ложно положительными результатами
из-за незавершенного клиренса ПСА, присутствовавшего в крови до простатэктомии.
При
эффективной лучевой терапии уровень ПСА должен снижаться в течение первого
месяца в среднем на 50%. Его уровень снижается и при проведении эффективной
гормональной терапии. Контроль за уровнем ПСА у больных с леченным раком
предстательной железы следует проводить каждые 3 мес, что позволяет
своевременно выявить отсутствие эффекта от проводимой терапии.
Определение
уровня ПСА в сыворотке применяют для диагностики и мониторинга лечения рака
предстательной железы, а также в качестве диспансерного теста у всех мужчин
старше 50 лет.
Свободный простатический специфический антиген (сПСА) в сыворотке
Содержание
сПСА в сыворотке в норме составляет более 15% от общего ПСА.
Клиническая
ценность определения ПСА в крови значительно возрастает при определении
различных его форм, соотношение которых соответствует виду патологического
процесса, протекающего в предстательной железе. В сыворотке крови ПСА
содержится в двух формах: свободной и связанной с различными антипротеазами.
Большая часть ПСА находится в комплексе с α1-антихимотрипсином.
Незначительная часть ПСА связана с α2-макроглобулином и не определяется
обычными ИФА методами. Уровень свободного ПСА меняется в зависимости как от
индивидуальных особенностей организма, так и от вида заболевания предстательной
железы. При раке железы в клетках опухоли не только повышается продукция ПСА,
но и значительно возрастает синтез α1-антихимотрипсина, в результате чего
увеличивается количество связанной и снижается содержание свободной фракции ПСА
при увеличении общей концентрации этого антигена. В результате содержание
свободной фракции ПСА в сыворотке крови при раке предстательной железы
значительно ниже, чем в норме и при доброкачественном процессе. На этом
основана дифференциальная диагностика рака и гиперплазии этого органа.
Сущность
исследования заключается в параллельном определении общего ПСА и свободной
фракции ПСА и расчете процента их соотношения:
Определение
свободной фракции ПСА показано при увеличении общего ПСА. При значениях этого
соотношения ниже 15% требуется проведение УЗИ и биопсии. Если этот показатель
выше 15%, необходимы наблюдение и повторное обследование через 6 мес.
Нейронспецифическая енолаза (NSE) в сыворотке
Содержание
NSE в сыворотке у здоровых лиц в норме - до 13,2 нг/мл.
NSE -
цитоплазматический гликолитический фермент, присутствующий в клетках
нейроэктодермального происхождения, нейронах головного мозга и периферической
нервной ткани. Повышение содержания NSE в сыворотке имеет место при
мелкоклеточном раке легкого и нейробластомах, лейкозах, после лучевой и
рентгенотерапии, после рентгенологического обследования. Концентрация NSE до 20
нг/мл и более может встречаться при доброкачественных заболеваниях легких,
поэтому для клинической диагностики злокачественных заболеваний предпочтителен
выбор уровня Cut-off - более 25 нг/мл. Необходимо помнить, что NSE присутствует
в эритроцитах, поэтому гемолиз завышает результаты исследования.
NSE-тест
наиболее показан для диагностики и мониторинга эффективности терапии при
мелкоклеточном раке легкого. Уровень NSE выше 25 нг/мл отмечается у 60% больных
и выше 70 нг/мл - у 40% больных с мелкоклеточным раком легкого. Сочетанное
определение NSE и CYFRA-21-1 увеличивает чувствительность диагностики карциномы
легкого до 62%, в то время как при комбинации NSE и РЭА достигается
чувствительность 57%.
Уровень NSE
является ценным показателем при нейробластоме. При уровне Cut-off 25 нг/мл
чувствительность по отношению к данной опухоли составляет 85%.
Определение
уровня NSE в сыворотке необходимо для диагностики и мониторинга лечения
мелкоклеточного рака легкого, нейробластомы.
Фрагмент цитокератина-19 (CYFRA-21-1) в сыворотке
Содержание
CYFRA-21-1 в сыворотке у здоровых лиц в норме до 3,3 нг/мл.
Цитокератины -
нерастворимые каркасные белки. В отличие от цитокератинов фрагменты
цитокератина растворимы в сыворотке. Цитокератины играют важную роль в
дифференциации тканей. CYFRA-21-1 обладает хорошей специфичностью по отношению
к доброкачественным заболеваниям легких, уровень Cut-off 3,3 нг/мл обеспечивает
специфичность 95%. Незначительный подъем уровня CYFRA-21-1 до 10 нг/мл
обнаруживается при прогрессирующих доброкачественных заболеваниях печени и
особенно при почечной недостаточности.
CYFRA-21-1 -
наиболее эффективный из всех известных маркеров для мониторинга течения мышечно-инвазивной
карциномы мочевого пузыря. При специфичности 95% CYFRA-21-1 имеет
чувствительность 56% для инвазивных опухолей всех стадий.
Чувствительность
CYFRA-21-1 зависит от стадии заболевания:
4% - в I
стадии,
более 33% -
во II стадии,
36% - в III
стадии и
до 73% - в
IVстадии рака мочевого пузыря.
Более 50%
опухолей мочевого пузыря не инфильтрируют мышечный слой. Они легко
обнаруживаются при урологическом обследовании. Труднее диагностировать
инвазивные опухоли. Мониторинг маркера CYFRA-21-1 во многих случаях позволяет
диагностировать такие формы карцином мочевого пузыря.
Опухолевый антиген мочевого пузыря (ВТА) в моче
ВТА в норме в
моче не обнаруживается.
Рак мочевого
пузыря занимает четвертое место по распространенности форм рака у мужчин и
девятое - у женщин. Каждый пятый пациент в настоящее время умирает от этого
заболевания в течение 5 лет. Определение ВТА в моче является скрининговым
методом для диагностики рака мочевого пузыря, а также для динамического
наблюдения за пациентами после оперативного лечения. Антиген выявляется у 70 - 80%
больных при раке мочевого пузыря в стадии Т1-Т2-ТЗ. При эффективном оперативном
лечении ВТА в моче исчезает, его появление свидетельствует о рецидиве
заболевания. Следует иметь в виду, что исследование на выявление опухолевого
антигена мочевого пузыря может быть ложноположительным при гломерулонефрите,
инфекциях и травмах мочевыводящих путей.
Бета-2-микроглобулин в сыворотке и моче
Содержание β2-микроглобулина
в норме:
в сыворотке
крови – 660 - 2740 нг/мл,
в моче - 3,8
- 251,8 нг/мл.
β2-микроглобулин
(β2-МГ) - низкомолекулярный белок поверхностных антигенов клеточных ядер.
Присутствие его в сыворотке обусловлено процессами деградации и репарации
отдельных элементов клеток. β2-МГ свободно проходит через мембрану
почечных клубочков, 99,8% его затем реабсорбируется в проксимальном отделе
почечных канальцев. Период полураспада β2-микроглобулина составляет
приблизительно 40 мин. Уменьшение клубочковой фильтрации способствует повышению
уровня β2-МГ в сыворотке крови, нарушение функции почечных канальцев
приводит к экскреции больших количеств β2-МГ с мочой. Верхний предел
реабсорбционной способности почечных канальцев достигается при концентрации β2-МГ
в сыворотке 5000 нг/мл. К состояниям, при которых повышается уровень
сывороточного β2-МГ, относятся: аутоиммунные заболевания, нарушения
клеточного иммунитета (например, пациенты со СПИДом), состояния после
трансплантации органов. Повышение уровня β2-МГ в спинномозговой жидкости у
больных с лейкемией свидетельствует о вовлечении в процесс ЦНС. Определение β2-МГ
в крови и моче проводят больным при диагностике гломерулонефрита и канальцевых
нефропатий, а также для выяснения прогноза у пациентов с неходжкинскими
лимфомами и в особенности у пациентов с множественной миеломой (больные с
повышенным уровнем имеют значительно более низкую продолжительность жизни, чем
больные с нормальными значениями).
Определение β2-МГ
необходимо для мониторинга лечения гемобластозов, миеломы, контроля активации
лимфоцитов при трансплантации почки.
Концентрация β2-микроглобулина
в крови повышается при почечной недостаточности, острых вирусных инфекциях,
иммунодефицитах, в том числе СПИДе, аутоиммунных заболеваниях, гемобластозах
(В-клеточных), миеломе, острых лейкозах и лимфомах с поражением ЦНС.
Концентрация β2-микроглобулина
в моче повышается при диабетической нефропатий, интоксикации тяжелыми металлами
(соли кадмия).
Алгоритм исследования на онкомаркеры (ОМ)
Специфичность
ОМ - процент здоровых лиц и больных с доброкачественными новообразованиями, у
которых тест дает отрицательный результат.
Чувствительность
ОМ - процент результатов, которые являются истинно положительными в присутствии
данной опухоли.
Пороговая
концентрация (Cut-off) - верхний предел концентрации ОМ у здоровых лиц и
больных незлокачественными новообразованиями.
Факторы,
влияющие in vitro на уровень ОМ в крови:
условия
хранения сыворотки (нужно хранить в холоде);
время между
взятием образца и центрифугированием (не более 1 ч);
гемолизированная
и иктеричная сыворотка (повышается уровень нейроспецифической енолазы - НСЕ);
контаминация
образца (повышается уровень раково-эмбрионального антигена - РЭА и
карбогидратного антигена - СА-19-9);
прием
лекарственных препаратов (повышают уровень простатического антигена - ПСА:
аскорбиновая кислота, эстрадиол, ионы 2- и 3-валентных металлов, аналоги
гуанидина, нитраты, митамицин).
Факторы,
влияющие in vivo на уровень ОМ в крови:
продукция
опухолью ОМ;
выделение в
кровь ОМ;
масса
опухоли;
кровоснабжение
опухоли;
суточные
вариации (взятие крови на исследование в одно и то же время);
положение
тела в момент взятия крови;
влияние
инструментальных исследований (рентгенография повышает НСЕ, колоноскопия,
пальцевое исследование - ПСА; биопсия - α-фетопротеина - АФП);
катаболизм ОМ
- функционирование почек, печени, холестаз;
алкоголизм,
курение.
Определение
ОМ в клинической практике:
дополнительный
метод диагностики онкологических заболеваний в комбинации с другими методами
исследований;
ведение
онкологических больных - мониторинг терапии и контроль течения заболевания,
идентификация остатков опухоли, множественных опухолей и метастазов
(концентрация ОМ может быть повышена после лечения за счет распада опухоли,
поэтому исследование проводить спустя 14 - 21 дней после начала лечения);
раннее
обнаружение опухоли и метастазов (скрининг в группах риска - ПСА и АФП);
прогноз
течения заболевания.
Схема
назначения исследований ОМ:
определить
уровень ОМ перед лечением и в дальнейшем исследовать те онкомаркеры, которые
были повышены;
после курса
лечения (операции) исследовать через 2 - 10 дней (соответственно периоду
полужизни маркера) с целью установления исходного уровня для дальнейшего
мониторинга;
для оценки
эффективности проведенного лечения (операции) провести исследование спустя 1
мес;
дальнейшее
изучение уровня ОМ в крови проводить с интервалом в 3 мес в течение 1 - 2 лет,
далее с интервалом 6 мес в течение 3 - 5 лет;
проводить
исследование ОМ перед любым изменением лечения;
определить уровень
ОМ при подозрении на рецидив и метастазирование;
определить
уровень ОМ через 3 - 4 нед после первого выявления повышенной концентрации.
Для
рационального использования опухолевых маркеров необходимо, чтобы получаемая в
результате тестирования информация была не только сама по себе корректной, но и
представляла практическую ценность, т.е. позволяла выявлять заболевание или
оценивать риск его возникновения у относительно здоровых лиц, и/или - помогала
врачу поставить больному правильный диагноз, позволяла делать прогностические
выводы, помогала контролировать течение заболевания и оценивать эффективность
проводимой терапии.
Если в ходе
исследования ни одна из перечисленных целей не достигается, исследование можно
считать излишним.
Оценка распространенности опухоли по системе TNM
Ведущим
фактором, определяющим прогноз опухоли, является распространенность последней к
моменту ее диагностики. По мере увеличения размеров злокачественной опухоли
повышается вероятность метастазирования, и при определении прогноза течения
опухолевого процесса, выборе рациональной терапии, а также для единообразного
учета и оценки отдаленных результатов лечения, кроме идентификации
гистологического типа, степени дифференцировки или злокачественности опухоли,
необходимо учитывать стадию новообразования. Такая система распространенности
процесса - TNM, разработана Международным противораковым союзом. Основные
характеристики опухоли согласно классификации TNM определяются:
глубиной
инвазии первичного опухолевого узла в орган или окружающие ткани и
выраженностью
метастатического процесса.
В
классификации TNM рассматриваются категории:
Т (tumor -
опухоль) - определяет местное распространение или степень инвазии первичного
узла в органе и окружающих тканях;
N (nodes -
лимфатический узел) - означает выраженность регионарного метастазирования;
М
(metastases) - характеризует наличие отдаленных метастазов.
A) Категория
Т:
Тх - скрытый
рак (occult carcinoma), первичная опухоль не может быть оценена, но имеет косвенные
проявления, например, к моменту диагностики имеются отдаленные метастазы.
Категории Т0
и Tis применяют для обозначения cancer in situ, то есть неинвазивных опухолей.
В трубчатых и
полых органах категория Тх означает инвазию в толщу слизистой оболочки и под
слизистый слой, Т2 и Т3 - инвазию через мышечные слои, Т4 - прорастание через
стенку органа.
Б) Категория
N:
Nx -
неизвестно о наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах;
N0 -
метастазы в регионарные лимфатические узлы отсутствуют;
N2 или N3 -
обнаруживаются 2-3 лимфогенных метастаза;
B) Категория
М:
М0 -
отдаленные метастазы отсутствуют;
M1 - имеются
отдаленные метастазы;
Кроме стадии
распространенности процесса учитывается и категория G - гистологическая
дифференцировка опухолей:
Gx - степень
дифференцировки не может быть оценена;
G1 - высокая
степень дифференцировки;
G2 - средняя
степень дифференцировки;
G3 - низкая
степень дифференцировки;
G4 -
недифференцированные опухоли.
Заключение
К маркерам
злокачественного роста относятся вещества разной природы: антигены, гормоны,
ферменты, гликопротеины, липиды, белки, метаболиты. Синтез маркеров обусловлен
особенностями метаболизма раковой клетки, которые обеспечивают ее автономность,
агрессивность роста, способность к метастазированию. Анормальная экспрессия
генома - один из основных механизмов продукции маркеров опухолевыми клетками,
который обусловливает синтез эмбриональных, плацентарных и эктопических ферментов,
антигенов и гормонов. Известен широкий спектр маркеров при различных
локализациях рака, однако лишь единичные могут в какой-то мере соответствовать
понятию «идеальный маркер».
Диагностическая
значимость опухолевого маркера зависит от его чувствительности и специфичности.
Пока не существует опухолевых маркеров, отвечающих определению идеальных, т.е.
маркеров с почти 100% специфичностью (не обнаруживаемых при доброкачественных
заболеваниях и у здоровых людей) и 100% чувствительностью (обязательно выявляемых
даже на ранних стадиях развития опухоли). При исследовании онкомаркеров большое
значение имеет такое понятие, как Cut-off (отсекающий уровень). Cut-off
представляет собой допускаемую верхнюю границу концентрации опухолевого маркера
у здоровых людей и у пациентов с доброкачественными опухолями. Cut-off не имеет
фиксированного значения и может изменяться в соответствии с назначением теста.
Если ставится задача выявить как можно больше пациентов с опухолями, Cut-off
должен быть установлен на низком уровне для увеличения чувствительности, ценой
неизбежного увеличения процента ложноположительных результатов (уменьшения
специфичности). Если необходимо увеличить вероятность соответствия
положительного результата теста наличию опухоли, Cut-off следует установить на
высоком уровне для увеличения специфичности за счет увеличения процента
ложноотрицательных результатов (уменьшения чувствительности).
Для
большинства онкомаркеров установлены унифицированные значения Cut-off, которых
придерживаются наиболее авторитетные исследователи и производители
соответствующих реагентов.
Список использованных источников
1.
Назаренко
Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. –
М.: Медицина, 2006. – 544 с.
2.
Долгов
В., Морозова В., Марцишевская Р. и др. Клинико-диагностическое значение
лабораторных показателей. – М.: Лабинформ, Центр, 1995. – 224 с.
3.
Пожарисский
К.М., Зуева Е.Е., Никитин А.Ю. Особенности продукции хорионического
гонадотропина клетками трофобластических опухолей//Вопросы онкологии. – 1988. –
Т. 34, №8. – С. 945 – 951.